Ο ερασιτέχνης κλέφτης Nathan Drake στρατολογείται από τον έμπειρο κυνηγό θησαυρών Victor “Sully” Sullivan για την εύρεση του χαμένου θησαυρού του Ferdinand Magellan πριν από 500 χρόνια. Αυτό που ξεκινά ως μια απλή ληστεία για το δίδυμο, γίνεται μια πολυταξιδεμένη περιπέτεια να φτάσουν πρώτοι πριν τον αδίστακτο Moncanda ο οποίος και θεωρεί πως είναι ο νόμιμος κληρονόμος του. Αν ο Nate και o Sully καταφέρουν να απαντήσουν τους γρίφους και λύσουν ένα από τα παλαιότερα μυστήρια στον κόσμο, μπορούν όχι μόνο να διεκδικήσουν λεία αξίας 5 δις δολαρίων αλλά ίσως να βρουν και τον χαμένο αδερφό του Nate. Το μόνο που χρειάζεται είναι να αντέξουν ο ένας τον άλλο.